Μπορεί μια πρωτεΐνη, γνωστή μέχρι σήμερα κυρίως για τον ρόλο της στη ρύθμιση των γονιδίων, να αποτελέσει ένα νέο όπλο απέναντι στη νόσο Αλτσχάιμερ; Και μάλιστα όχι μόνο εμποδίζοντας τον σχηματισμό των τοξικών πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων στον εγκέφαλο, αλλά παρεμβαίνοντας και σε εκείνα που έχουν ήδη δημιουργηθεί;

Μια νέα επιστημονική μελέτη από τη Νότια Κορέα δίνει ενθαρρυντικά πρώτα αποτελέσματα σε ένα από τα δυσκολότερα πεδία της σύγχρονης νευροεπιστήμης: την προσπάθεια να περιοριστούν οι βιολογικές διεργασίες που συνδέονται με την καταστροφή των νευρικών κυττάρων και την προοδευτική απώλεια της μνήμης.

Ερευνητές του Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST) ανέπτυξαν μια τροποποιημένη πρωτεΐνη, η οποία, σε πειράματα με ποντίκια που έφεραν χαρακτηριστικά της νόσου Αλτσχάιμερ, πέτυχε μείωση περίπου 53% στις εγκεφαλικές εναποθέσεις αμυλοειδούς-βήτα, περιορισμό δεικτών νευροφλεγμονής και βελτίωση της μνήμης αναγνώρισης.

Τα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν στο επιστημονικό περιοδικό Advanced Science, ανοίγουν μια ενδιαφέρουσα ερευνητική κατεύθυνση. Δεν αποτελούν, ωστόσο, απόδειξη ότι η προσέγγιση μπορεί να θεραπεύσει τη νόσο Αλτσχάιμερ στον άνθρωπο.

Η νόσος που στερεί τη μνήμη από εκατομμύρια ανθρώπους

Η νόσος Αλτσχάιμερ αποτελεί τη συχνότερη αιτία άνοιας και χαρακτηρίζεται από προοδευτική έκπτωση της μνήμης, της σκέψης και της ικανότητας του ανθρώπου να ανταποκρίνεται στις απαιτήσεις της καθημερινότητας.

Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ), το 2021 περίπου 57 εκατομμύρια άνθρωποι ζούσαν με άνοια παγκοσμίως, ενώ καταγράφονταν σχεδόν 10 εκατομμύρια νέα περιστατικά κάθε χρόνο. Η νόσος Αλτσχάιμερ ευθύνεται για περίπου το 60% έως 70% των περιπτώσεων άνοιας.

Πίσω από τα συμπτώματα βρίσκεται μια σύνθετη νευροεκφυλιστική διαδικασία, στην οποία συμμετέχουν πολλαπλοί βιολογικοί μηχανισμοί. Δύο χαρακτηριστικά ευρήματα στον εγκέφαλο των ασθενών είναι οι εξωκυττάριες εναποθέσεις αμυλοειδούς-βήτα και οι ενδοκυττάριες συσσωρεύσεις παθολογικής πρωτεΐνης tau.

Το αμυλοειδές-βήτα μπορεί να σχηματίσει συσσωματώματα που διαταράσσουν τη λειτουργία των νευρώνων και σχετίζονται με φλεγμονώδεις διεργασίες. Ωστόσο, η παρουσία του δεν εξηγεί από μόνη της ολόκληρη την πορεία της νόσου.

Το αμερικανικό National Institute on Aging (NIA) εξηγεί ότι η νόσος επηρεάζει τη λειτουργία των νευρωνικών δικτύων, τη μεταξύ τους επικοινωνία και, τελικά, την επιβίωση των νευρικών κυττάρων.

Η πρωτεΐνη που αλλάζει ρόλο: Από τη ρύθμιση των γονιδίων στην αντιμετώπιση του αμυλοειδούς

Η ερευνητική ομάδα, με επικεφαλής την καθηγήτρια Mi Hee Lim, από το Τμήμα Χημείας του KAIST, στράφηκε σε μια κατηγορία πρωτεϊνών που είναι γνωστές ως zinc finger proteins, δηλαδή πρωτεΐνες «δακτύλων ψευδαργύρου».

Οι πρωτεΐνες αυτές διαθέτουν δομικά τμήματα που σταθεροποιούνται με τη βοήθεια ιόντων ψευδαργύρου και συχνά συμμετέχουν στην αναγνώριση DNA ή RNA και στη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης.

Οι επιστήμονες, όμως, διερεύνησαν μια διαφορετική δυνατότητα: θα μπορούσε μια τέτοια πρωτεΐνη να συνδεθεί απευθείας με το αμυλοειδές-βήτα και να εμποδίσει τη δημιουργία των τοξικών συσσωματωμάτων του;

Μέσω υπολογιστικών προσομοιώσεων και εργαστηριακών πειραμάτων, εντόπισαν ότι ένα συγκεκριμένο τμήμα της πρωτεΐνης, με την ονομασία ZF2–4, μπορούσε να αλληλεπιδράσει με περιοχές του αμυλοειδούς-βήτα που συμμετέχουν στη συσσωμάτωσή του.

Η αλληλεπίδραση αυτή τροποποίησε τη διαδικασία σχηματισμού των συσσωματωμάτων. Ακόμη πιο ενδιαφέρον ήταν το γεγονός ότι, όταν η πρωτεΐνη εφαρμόστηκε σε ήδη σχηματισμένα αμυλοειδικά ινίδια, αυτά διασπάστηκαν σε μικρότερα θραύσματα, ενώ παρατηρήθηκε μειωμένη τοξικότητα στις κυτταρικές δοκιμές.

Το εύρημα αυτό έχει ιδιαίτερη σημασία, καθώς η ερευνητική προσέγγιση δεν περιορίζεται στην πρόληψη της συσσωμάτωσης, αλλά επιχειρεί να παρέμβει και σε προϋπάρχουσες πρωτεϊνικές δομές.

Το μεγάλο εμπόδιο: Πώς θα φτάσει η θεραπεία στον εγκέφαλο;

Μία από τις σημαντικότερες προκλήσεις στην ανάπτυξη θεραπειών για νευρολογικές παθήσεις είναι ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός. Πρόκειται για ένα εξαιρετικά επιλεκτικό προστατευτικό σύστημα που ελέγχει ποιες ουσίες μπορούν να περάσουν από την κυκλοφορία του αίματος στον εγκέφαλο.

Αυτή η προστασία είναι ζωτικής σημασίας, αλλά ταυτόχρονα δυσκολεύει τη μεταφορά πολλών θεραπευτικών ουσιών, ιδιαίτερα μεγάλων μορίων όπως οι πρωτεΐνες. Για να ξεπεράσουν το εμπόδιο, οι ερευνητές προσάρτησαν στο ZF2–4 ένα μικρό πεπτίδιο, το οποίο διευκόλυνε τη μεταφορά του στον εγκέφαλο. Έτσι δημιουργήθηκε η τροποποιημένη πρωτεΐνη ZF2–4–P9, η οποία χρησιμοποιήθηκε στη συνέχεια στα πειράματα με ζώα.

Μείωση 53% στο αμυλοειδές και έως 50% σε δείκτες ενεργοποίησης της μικρογλοίας

Η χορήγηση της ZF2–4–P9 σε διαγονιδιακά ποντίκια-μοντέλα της νόσου Αλτσχάιμερ συνδέθηκε με σημαντικές μεταβολές στον εγκέφαλό τους. Συγκεκριμένα, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι εναποθέσεις αμυλοειδούς-βήτα στον εγκεφαλικό φλοιό και στον ιππόκαμπο μειώθηκαν κατά περίπου 53% σε σύγκριση με τα ζώα της ομάδας ελέγχου.

Ο ιππόκαμπος αποτελεί μία από τις σημαντικότερες περιοχές του εγκεφάλου για τον σχηματισμό και την επεξεργασία αναμνήσεων και επηρεάζεται ιδιαίτερα από τη νόσο Αλτσχάιμερ. Παράλληλα, η θεραπεία περιόρισε την υπερβολική ενεργοποίηση της μικρογλοίας, των ανοσοποιητικών κυττάρων του εγκεφάλου.

Η μικρογλοία διαδραματίζει προστατευτικό ρόλο, καθώς συμμετέχει στην απομάκρυνση κυτταρικών υπολειμμάτων και στην ανοσολογική επιτήρηση. Όταν όμως η ενεργοποίησή της γίνεται παρατεταμένη ή δυσλειτουργική, μπορεί να συμβάλει στη νευροφλεγμονή.

Στα ποντίκια που έλαβαν τη νέα πρωτεΐνη, οι σχετικοί δείκτες μειώθηκαν κατά περίπου 29% στον εγκεφαλικό φλοιό και 50% στον ιππόκαμπο.

Πρόκειται για ενθαρρυντικά προκλινικά αποτελέσματα, τα οποία δείχνουν ότι η παρέμβαση μπορεί να επηρεάζει περισσότερες από μία παθολογικές διεργασίες.

Η μνήμη βελτιώθηκε – Αλλά όχι σε όλες τις δοκιμασίες

Ίσως το πιο ενδιαφέρον ερώτημα είναι αν η μείωση του αμυλοειδούς συνοδεύεται και από πραγματική βελτίωση της εγκεφαλικής λειτουργίας. Στις δοκιμές συμπεριφοράς, τα ποντίκια που έλαβαν την τροποποιημένη πρωτεΐνη παρουσίασαν καλύτερη μνήμη αναγνώρισης, δηλαδή μεγαλύτερη ικανότητα να διακρίνουν ένα γνώριμο αντικείμενο από ένα καινούργιο.

Ωστόσο, δεν καταγράφηκαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις σε άλλες δοκιμασίες μνήμης και μάθησης. Αυτή η λεπτομέρεια είναι καθοριστική για την ορθή ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Η μείωση των αμυλοειδικών εναποθέσεων δεν ισοδυναμεί αυτομάτως με αποκατάσταση της μνήμης ή αναστροφή της νόσου.

Επιπλέον, τα πειράματα πραγματοποιήθηκαν σε ζωικά μοντέλα, τα οποία αναπαράγουν ορισμένα χαρακτηριστικά της νόσου Αλτσχάιμερ, αλλά όχι ολόκληρη την πολυπλοκότητά της στον άνθρωπο.

Τι αλλάζει σήμερα στη θεραπεία του Αλτσχάιμερ

Η νέα μελέτη εντάσσεται σε μια περίοδο κατά την οποία η θεραπευτική έρευνα για τη νόσο Αλτσχάιμερ έχει αρχίσει να μετατοπίζεται από την αποκλειστική αντιμετώπιση των συμπτωμάτων σε παρεμβάσεις που στοχεύουν συγκεκριμένους μηχανισμούς της νόσου.

Ήδη έχουν αναπτυχθεί μονοκλωνικά αντισώματα που στοχεύουν το αμυλοειδές-βήτα, όπως:

  • η λεκανεμάμπη (lecanemab) και
  • η δονανεμάμπη (donanemab).

Οι θεραπείες αυτές έχουν δείξει ότι μπορούν να επιβραδύνουν σε περιορισμένο βαθμό την κλινική επιδείνωση σε επιλεγμένους ασθενείς με πρώιμη συμπτωματική νόσο Αλτσχάιμερ. Δεν αποτελούν ίαση, ενώ συνοδεύονται από σημαντικούς κινδύνους, όπως οι σχετιζόμενες με το αμυλοειδές απεικονιστικές ανωμαλίες (ARIA), που περιλαμβάνουν εγκεφαλικό οίδημα ή αιμορραγικές αλλοιώσεις.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA) παρέχει αναλυτικές πληροφορίες για τη λεκανεμάμπη, τις ενδείξεις και τους περιορισμούς χρήσης της.

Η πρωτεϊνική προσέγγιση του KAIST είναι διαφορετική από τις θεραπείες με μονοκλωνικά αντισώματα. Επιδιώκει να τροποποιήσει άμεσα τη συσσωμάτωση του αμυλοειδούς και να μειώσει την τοξικότητα των ήδη σχηματισμένων δομών. Το εάν αυτή η διαφορετική στρατηγική θα προσφέρει κάποτε κλινικό πλεονέκτημα παραμένει άγνωστο.

«Μια νέα αρχή» για τον σχεδιασμό θεραπευτικών πρωτεϊνών

Η καθηγήτρια Mi Hee Lim, σχολιάζοντας τα ευρήματα, υπογράμμισε: «Η μελέτη αυτή καταδεικνύει ότι οι πρωτεΐνες “δακτύλων ψευδαργύρου” (zinc finger proteins) (οι οποίες είναι ευρέως γνωστές ως εργαλεία για τη ρύθμιση των γονιδίων) μπορούν να συνδεθούν απευθείας με πρωτεΐνες που προκαλούν ασθένειες και να καταστείλουν την παθολογική τους συσσωμάτωση».

Η ίδια επισήμανε ότι αυτή η αρχή θα μπορούσε να αξιοποιηθεί στον σχεδιασμό νέων θεραπευτικών παραγόντων. Η έρευνα πραγματοποιήθηκε με τη συνεργασία:

  • επιστημόνων από το KAIST,
  • το Εθνικό Πανεπιστήμιο Jeonbuk,
  • το Κορεατικό Ερευνητικό Ινστιτούτο Βιοεπιστημών και Βιοτεχνολογίας (KRIBB),
  • το Κορεατικό Ινστιτούτο Βασικών Επιστημών (KBSI) και
  • το Ινστιτούτο Βασικών Επιστημών (IBS).

Στους συν-πρώτους συγγραφείς περιλαμβάνονται οι Seongmin Park, Yunha Hwang και Jimin Kwak.

Από το εργαστήριο στον ασθενή: Η μεγάλη απόσταση που απομένει

Η τροποποιημένη πρωτεΐνη ZF2–4–P9 αποτελεί ένα ενδιαφέρον παράδειγμα του πώς η μοριακή βιολογία μπορεί να δημιουργήσει νέες δυνατότητες απέναντι σε νευροεκφυλιστικές παθήσεις.

Όμως, πριν εξεταστεί οποιαδήποτε εφαρμογή στον άνθρωπο, πρέπει να απαντηθούν κρίσιμα ερωτήματα: πόσο ασφαλής είναι η μακροχρόνια χορήγηση, πώς συμπεριφέρεται η πρωτεΐνη στον οργανισμό, εάν προκαλεί ανεπιθύμητες ανοσολογικές αντιδράσεις και κατά πόσο μπορεί να επιβραδύνει πραγματικά τη γνωστική έκπτωση.

Απαιτούνται επίσης περαιτέρω προκλινικές μελέτες και, εφόσον τα δεδομένα το επιτρέψουν, κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους.

Το σημαντικότερο μήνυμα της έρευνας δεν είναι ότι βρέθηκε θεραπεία για το Αλτσχάιμερ. Είναι ότι οι επιστήμονες ανακαλύπτουν νέους τρόπους να παρεμβαίνουν στις βιολογικές διεργασίες που συνδέονται με τη νόσο.

Και σε μια ασθένεια που στερεί σταδιακά από εκατομμύρια ανθρώπους τις αναμνήσεις, την αυτονομία και την καθημερινότητά τους, κάθε νέα επιστημονικά τεκμηριωμένη δυνατότητα αξίζει να διερευνηθεί χωρίς υπερβολές, αλλά και χωρίς να υποτιμάται η σημασία της.